درس : فیزیولوژی غدد جلسه 2 استاد : دکتر رادمنش نویسنده : محمد افتخار هستی شعبانی نژاد سینا احمدی

Transcript

1 درس : فیزیولوژی غدد جلسه 2 استاد : دکتر رادمنش نویسنده : محمد افتخار هستی شعبانی نژاد سینا احمدی تایپیست : علیرضا حزبه نژاد معصومه شکاری شقایق زائر سلیمانی ویراستار:دکتر رادمنش دانشگاه علوم پزشکی آبادان ورودی مهر 94 غدد اندوکرین : - غدد هیپوفیز و هیپوتاالموس این دو غدد تاثیر گذاری زیادی بر سایر غدد دارند هیپوتاالموس ترشح هیپوفیز را کنترل می کند از نظر موقعیت غده هیپوتاالموس باالتر از هیپوفیز قرار گرفته و از طریق ساقه هیپوفیز به هم متصل می شوند سیستم پورت هیپوتاالموسی هیپوفیزی ( ارتباط دهنده هیپوتاالموس با هیپوفیز قدامی ) و آکسون نورون هایی که از هیپوتاالموس به هیپوفیز خلفی کشیده می شوند! در ساقه ی هیپوفیزی ( اینفاندیبولوم( قرار دارند هیپوفیز از سه قسمت تشکیل شده است 1. هیپوفیز قدامی ( آدنو هیپوفیز( 1 P a g e

2 هیپوفیز میانی pituitary( )Intermediate هیپوفیز خلفی ( نوروهیپوفیز(.2.3 هورمون های آزاد کننده و مهار کننده هیپوتاالموس در جدول زیر خالصه شده اند هورمون آزاد کننده هورمون رشد )GHRH( منجبر به آزاد شدن هورمون رشد از سوماتوتروپ ( هیپوفیز قدامی ) می شود و هورمون مهار کننده هورمون رشد ( )GHIH که سوماتواستاتین هم نامیده می شود ازاد شدن هورمون رشد از سوماتوتروپ را مهار می کند. هورمون آزاد کننده تیروتروپین) TRH ( منجر به آزاد شدن هومون محرک تیروئید ( )TSH از تیروتروپ ( هیپوفیز قدامی( می شود.1.2 P a g e 2

3 هورمون آزاد کننده کورتیکوتروپین ( کورتیکوتروپ ( هیپوفیز قدامی( می شود. )CRH منجر به آزاد شدن کورتیکوتروپین ( ACTH (از.3 هورمون آزاد کننده گنادوتروپین ( )GnRH منجر به آزاد شدن دو هورمون گنادوتروپیک ( LH و ) FSH از گنادوتروپ ها ( هیپوفیز قدامی( می شود.4 ساختمان هورمون های ذکر شده پپتیدی بوده که از میان آن ها CRH واحد های آمینو اسیدی بیشتری دارد هورمون مهار کننده پروالکتین )PIH( )در بعضی رفرنسها دوپامین هم نامیده می شود( منجر به مهار آزاد شدن پروالکتین از الکتوتروپ ( یا ماموتروپ( در هیپوفیز قدامی می شود. هورمون محرک ترشح پروالکتین ( )PRH منجر به آزاد شدن پروالکتین از الکتوتروپ می شود..5 ساختمان PIH به احتمال زیاد دوپامین ( کاتکول آمین( می باشد. در این شکل پایین ترین قسمت هیپوتاالموس به نام برجستگی میانی را نشان می دهد. هورمون های هیپوتاالموس ( آزادکننده و مهار کننده ) در این ناحیه از انتهای عصبی ترشح می شوند و از طریق سیستم عروقی پورت به غده هیپوفیز قدامی می رسند در ابتدا یک شریان در بر جستگی میانی به شبکه مویرگی ابتدایی تقسیم می شود. سپس این مویرگ ها برای تشکیل ونول ها به هم می پیوندند. این ونول ها دوباره منشعب شده و شبکه مویرگی ثانویه یا سینوزوئیدی را در آدنو هیپوفیز تشکیل می دهند و سرانجام از طریق وریدی آدنوهیپوفیز را ترک می کند. P a g e 3

4 هیپوفیز قدامی ( آدنو هیپوفیز( سلول هایی که در هیپوفیز قدامی وجود دارند بر اساس گرایش خود به رنگ های اسیدی یا بازی به ترتیب به دو گروه بازوفیل ( کورتیکوتروپ گونادوتروپ و تیروتروپ( و اسیدوفیل ( سوماتوتروپ و الکتوتروپ( تقسیم می شوند. عالوه بر این سلول ها سلول های دیگری نیز در آدنو هیپوفیز وجود دارند که هنوز اسم خاصی برای آنها در نظر نگرفته اند!!! سوماتوتروپ ها حدود 30 تا 40 درصد کورتیکوتروپ ها حدود 20 درصد و هر کدام از سلول های دیگر تنها حدود 3 تا 5 درصد از سلول های هیپوفیز قدامی را تشکیل می دهند سوماتوتروپ ها در اکثر بافت ها رسپتور دارند به همین دلیل درصد باال یی از سلول های هیپوفیز قدامی را به خود اختصاص داده است. این جدول سلول ها و هورمون های غده هیپوفیز قدامی و اعمال فیزیولوژیک آنها را نشان می دهد P a g e 4

5 هورمون رشد که از سلول سوماتوتروپ ترشح می شود پروتئین کوچکی است که دارای 191 آمینو اسید در یک زنجیره واحد می باشد که منجربه :.1 تحریک رشد و تکثیر سلولی تحریک ترشح فاکتور رشد شبه انسولین تحریک لیپولیز مقاومت به انسولین سنتز pro افزایش غلظت گلوکز خون تجزیه چربی و. هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک ( ACTH کورتیکوتروپین( که از سلول کورتیکوتروپ ترشح می شود پروتئین کوچکی است که دارای 39 آمینو اسید در یک زنجیره واحد می باشد که منجربه تحریک تولید هورمون گلوکوکورتیکویید و آندروژن در نواحی فاسیکوالتا و رتیکوالریس قشر فوق کلیه هورمون تیروتروپین )TSH( که از سلول تیروتروپ ها ترشح می شود گلیکوپروتئینی با دو زیر واحد α و β می باشد که منجر به تحریک تولید هورمون تیروئید توسط سلول فولیکولی تیروئیدی می شود. هورمون LH و FSH که از سلول گنادوتروپ ها ترشح می شود گلیکوپروتئین هایی با دو زیر واحد α و β می باشد.و بر روی غدد جنسی بیضه در مردان و تخمدان در زنان اثر میگذارد و باعث ترشح هورمونهای جنسی و رشد و تمایز سلولهای جنسی می شود. هورمون پروالکتین )PRL( که از سلول الکتوتروپ ترشح می شود پروتئین کوچکی است که دارای 198 آمینواسید در یک زنجیره واحد می باشد که منجر به تحریک تولید و ترشح شیر می شود P a g e 5

6 هورمون لیپوتروپین دارای ساختار پپتیدی می باشد که منجر به تجزیه چربی ها در بافت چربی به عنوان سلول هدف می شود. هورمون بتا اندورفین دارای ساختار پپتیدی می باشد که با اثر بر مغز )سلول هدف( منجر به کاهش حس درد و مهار ترشح GnRH می شود. هورمون محرک مالنوسیتی )MSH( دارای ساختار پپتیدی می باشد که منجر به ساختن رنگدانه ها توسط سلول مالنوسیت به عنوان بافت هدف می شود جمع بندی کلی: P a g e 6

7 هورمون CRH که دارای ساختار 41 آمینواسیدی می باشد از هیپوتاالموس ترشح شده و بر هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح ACTH می شود. رسپتور ACTH در ناحیه فاسیکوالتا و رتیکوالریس )بافت هدف( قرار داشته و MCZR )رسپتور متصل به )G-pr نام دارد. هورمون شاخص که ترشح می شود کورتیزول است و نقش فیدبک دارد. هورمون TRH که دارای ساختار 3 آمینواسیدی می باشد از هیپوتاالموس ترشح و بر هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح نام دارد. هورمون T3 TSH receptor در سلول تیروئیدی ( هدف( قرار داشته و TSH می شود. رسپتور TSH یدوتیروزین( ترشح شده از تیروئید نقش فیدبک منفی دارد. )...( )تری هورمون GnRH ترشح شده از هیپوتاالموس بر هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح LH و FSH می شود. رسپتور LH و FSH )رسپتور متصل به )G-pr در غدد جنسی قرار گرفته است و باعث ترشح پروژسترون تستوسترون و inhibin می شود. هورمون GHRH ترشح شده از هیپوتاالموس بر هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح GH می شود. رسپتور GH )رسپتور متصل به آنزیم( بر روی اکثر سلول ها بخصوص سلول های کبد قرار دارد و باعث ترشح فاکتور های رشد شبه انسولینی )IGFs( یا سوماتومدین می شود. هورمون PRH ترشح شده از هیپوتاالموس بر هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح PRL می شود. رسپتور PRL )رسپتور متصل به آنزیم( بر روی غدد پستانی جنس ماده وجود دارد ولی در جنس نر نقش مشخصی ندارد محور هیپوتاالموس هیپوفیز آدرنال: در اثر موقعیت های استرس زا )فیزیکی روحی روانی شیمیایی و...( هیپوتاالموس تحریک می شود و باعث ترشح هورمون CRH می شود. این هورمون از طریق سیستم پورت بر روی هیپوفیز قدامی اثر گذاشته و باعث ترشح هورمون ACTH می شود و در نهایت با اثر بر روی ناحیه ی فاسیکوال و رتیکوالریس قشر آدرنال باعث ترشح کورتیزول و آندروژن می شود. کورتیزول بیشتر از ناحیه فاسیکوالتا و آندروژن بیشتر از ناحیه ی رتیکوالریس ترشح می شود. کورتیزول نقش خود تنظیمی منفی را ایفا می کند: - اگر کورتیزول روی هیپوفیز قدامی اثر بگذارد به آن short feedback می گویند. )1 P a g e 7

8 وT اگر کورتیزول روی هیپوتاالموس اثر بگذارد به آن long feedback می گویند. هورمون هایی که از هیپوتاالموس ترشح می شوند نوروهورمون نیز نامیده می شوند. از هیپوتاالموس تحت تاثیر استرس های مختلف هورمون TRH ترشح می شود. TRH با اثر بر روی رسپتور متصل به G روی سطح سلول تیروتروپ در هیپوفیز قدامی باعث فعال شدن فسفولیپاز C می شود و در نهایت باعث ترشح TSH می شود. TSH با اثر بر روی رسپتور متصل به G در سلول های تیروییدی باعث فعال شدن آدنیلیل سیکالز و در نهایت تولید هورمون تیروئید )3 T4( می شود. )2 - - T3 با اثر فیدبکی منفی می تواند روی هیپوفیز قدامی long ( و هیپوتاالموس )short feedback( TSH تاثیر گذاشته به ترتیب مانع ترشح )feedback از هیپوفیز قدامی و TRH از هیپوتاالموس می شود. از هیپوتاالموس تحت تاثیر استرس های مختلف سن بلوغ و opioids هورمون GnRH ترشح می شود. GnRH با اثر بر روی رسپتور روی سطح گنادوتروپ ها باعث فعال شدن فسفولیپاز C می شود. اگر 1( مسیر - - P a g e 8

9 داخل سلولی آهسته انجام گیرد 2 (مسیر FSH داخل سلولی سریع انجام گیرد LH ساخته می شود. LH و FSH با اثر بر روی رسپتور سطح سلول های جنسی باعث فعال شدن آدنیلیل سیکالز می شود و با فعال شدن پروتئین کیناز A آنزیم هایی که در جهت استروئیدسازی )تبدیل کلسترول به هورمون جنسی( فسفریله و فعال می شود. نوروهیپوفیز یا هیپوفیز خلفی:اکسون نورون های هیپوتاالموس به سمت هیپوفیز خلفی کشیده شده اند و انتهای اکسون ها در هیپوفیز خلفی قرار گرفته است به همین خاطر هیپوفیز خلفی نوروهیپوفیز نامیده می شود. یکسری سلولها به نام پیتوئیسیت ها)که در شکل نشان داده نشده( وجود دارند که گلیا مانند هستند یعنی نقش حفاظتی و تغذیه ای نورون ها را بر عهده دارند. پس فضای داخل هیپوفیز خلفی توسط پیتوئیسیت ها و انتهای اکسون هایی که از هیپوتاالموس امده اند و همچنین عروق خونی که در این محل وجود دارند اشغال شده است. نورون ها از دو منطقه از هیپوتاالموس به سمت هیپوفیز می ایند که عبارتند اند از: )1 هسته supraoptic )2 هسته paraventricular P a g e 9

10 هر یک از این هورمون ها توانایی ترشح هورمون اکسی توسین و انتی دیوریتیک هورمون را دارند.هسته ی پاراونتریکوالر بیشتر هورمون اکسی توسین را ترشح می کند و هسته ی سوپرا اوپتیک بیشتر هورمون انتی دیوریتیک را ترشح می کند. توانایی ترشح هورمون اکسی توسین توسط هسته سوپرا اوپتیک به اندازه ی یک ششم توانایی ان در ترشح هورمونadh می باشد. در هسته ی پارا ونتریکوالر هم توانایی ان در ترشح adh نسبت به اکسی توسین یک ششم می باشد. هر کدام از این مناطق )پاراونتریکوالرو سوپرااوپتیک( نورون هایی به نام magnocellular دارند. P a g e 10

11 وA در این شکل ساختار هورمون های اکسی توسین )ot( و وازوپرسین ) avpویا است.هر دو هورمون 9 امینو اسید دارند و تفاوتشان در دو امینو اسید می باشد. )ddavp نشان داده شده Avpکه از انواع وازوپرسین است به دلیل داشتن ارژنین به ان ارژنین وازوپرسین می گویند. Ddavp هم یکی از انواع وازوپرسین است که ارژنین ان از نوع d_arg است. نکته:ان نوع وازوپرسین که خیلی مهم است و تاثیرات ان گفته شده همان avp است و برای ddavp نقش خیلی خاصی تعریف نشده است. هورمون های اکسی توسین و وازوپرسین که در نورون های هیپوتاالموس ساخته می شوند در طول اکسون باید جابجا شوند. مسیر ساخته شدنشان مثل مسیر ساخته شدن بقیه ی هورمون های پپتیدی است مسیر رونویسی و ترجمه را طی می کنند و بعد وارد شبکه اندوپالسمی زبر و پس از وارد دستگاه گلژی می شوند بعد در طول اکسون همراه با میکروتوبول ها جا بجا می شوند. AVP از همان ابتدا همراه پروتئینی به نام نوروفیزین) NP ( ساخته می شود و همراه با نوروفیزین جا بجا می شود ابتدا سه اگزون BوCوجود دارد که با ساخته شدن هورمون از روی ان AVP در کنار نوروفیزین قرار می گیرد در واقع نوروفیزین کمک می کند که هورمون در طول نورون حرکت کند و خودش را به هیپوفیز خلفی برساند. P a g e 11

12 نوروفیزین ها مولکول های پروتئینی هستند که به هورمون هایی مانند ( AVP و اکسی توسین( متصل می شوند وبه انتقال ان ها در طول اکسون کمک می کنند تا در نهایت به انتهای نورون برسند. ADH )وازوپرسین یا انتی دیوریتیک هورمون(: 2 تا رسپتور دارد V1 رسپتور و V2 رسپتور V1 رسپتور ها در دیواره ی عروق قرار دارند و وقتی وازوپرسین به ان وصل می شود باعث انقباض عروقی می شود )نام وازوپرسین بخاطر همین نقش انقباضی است( V2 ر سپتور در مجاری جمع کننده ادرار در کلیه ها قرار دارد ( نام انتی دیوریتیک بخاطر این نقش ان است( ترشح وازوپرسین دو محرک عمده دارد : 1( کاهش حجم خون 2( افزایش اسموالریته خون 1 (در دهلیز راست رسپتور های کششی وجود دارند که افزایش حجم خون باعث تحریک این رسپتور ها می شود و ANP ساخته می شود ANP کمک می کند حجم مایعات و سدیم از کلیه ها دفع بشود. وقتی این رسپتورها در دهلیز راست به علت افزایش حجم خون تحریک بشوند یکسری پیام مهاری به هیپوتاالموس می فرستند و ADHمهار می شود پس هنگامی که کاهش حجم خون داشته باشیم رسپتور های دهلیز راست هم تحریک نمی شوند ودر نتیجه ان پیام مهاری هم فرستاده نمی شود پس adh ترشح می شود. وقتی که حجم خون باالست فشار خون هم باالست و بارورسپتورها تحریک می شوند و به کاهش فشار خون کمک می کنند پس زمانی که حجم خون کاهش پیدا کند بارورسپتورها هم تاثیری در کاهش فشار خون ندارند و هنگامی که بارورسپتور ها فعال نباشند انتی دیوریتیک هورمون هم به راحتی می تواند ترشح بشود. P a g e 12

13 2( وقتی که خون غلیظ تر باشد و یا اسموالریته ی ان باال تر باشد از طریق اسمورسپتور هایی که در هیپوتاالموس هستند)طبق بیشتر رفرنس ها( و یا در ناحیه عروقی در بطن 3 مغز)طبق بعضی از رفرنس ها( به تحریک ترشح ADH کمک می کند و ADH روی مجاری جمع کننده ادرار تاثیر می گذارد. تاثیر هورمون adh را نشان می دهد. وقتی که adh حضور دارد مقدار ابی که د ر لوله های جمع کننده ادرار است بازجذب خون می شود و بدین شکل ادرار غلیظ می شود. P a g e 13

14 مکانیسم مولکولی عملکردADH : انتی دیورتیک هورمون به رسپتور v2 روی سلول های توبولی مجاری جمع کننده ادرار تاثیر می گذارد از طریق مکانیسم camp باعث شده وزیکول های حاوی کانال های اکواپورین 2 به غشای سلول های توبولی مجاری ادرار وصل شوند که با اتصال این کانال های اکواپورین تعداد زیادی مولکول اب می توانند از طریق ان از سلول عبور کنند. به صورت خالصه مطالب قبلی را گفته کانال های اکواپورین 3 و 4 هم وجود دارند اما فقط کانال اکواپورین 2 تحت تاثیر وازوپرسین قرار می گیرد. رسپتور هورمون وازوپرسین از نوع متصل شونده به پروتئین G است. از نوعی که Adenylate ATP را فعال کرده و باعث می شود cyclase P a g e 14

15 تبدیل به camp شود و باعث فعال شدن پروتئین کیناز A شده و پروتئین کیناز A نیز از دو مسیر اثر می گذارد پروتئین کیناز A باعث فسفوریله شدن اکواپورین 2 شده یا یک سری فعال کننده های رونویسی را فسفوریله کرده که در مسیر سنتز اکواپورین 2 نقش دارند به فعال کننده ی رونویسی CREB می گویند که نوعی پروتئین است پروتئین کیناز CERB A را فسفوریله می کند کرب روی منطقه ای از DNA متصل می شود و تاثیر خود را بر روی رونویسی از ژن آکواپورین می گذارد ( به عبارتی این پروتئین ها فعال کننده ی رونویسی اکواپورین 2 هستند ) در نتیجه پروتئین کیناز A دو نوع پروتئین را فسفوریله کرد اکواپورین 2 ( CREB فاکتور فعال کننده رونویسی(.1.2 فسفوریله شدن آکواپورین 2 به منزله ی نشانه دار شدن آن است در نتیجه وزیکول حاوی آکواپورین 2 فسفوریله شده به راحتی می تواند به غشا متصل شود و در سطح آن قرار گیرد و نهایتا به عنوان کانال هایی که عبور آب را عهده دار هستند عمل کند اکسی توسین اکسی توسین از هورمون های مترشحه از غده ی هیپوفیز خلفی می باشد در خانم ها به عنوان تسهیل کننده ی زایمان نقش دارد و P a g e 15

16 همچنین نقش کمک کننده در خروج شیر از سینه های مادر مکیدن شیر توسط نوزاد از سینه های مادریک محرک است که از نخاع عبور کرده و به هیپوتاالموس می رسد و با توجه به شکل ( عالمت های +( بر روی هسته های Paraventricular و Supraoptic اثر کرده و آن ها را تحریک می کند این دو هسته توانایی ترشح اوکسی توسین را دارند در نتیجه رفلکش میکدن شیر باعث تحریک این دو هسته برای ساخت اوکسی توسین شده است این رفلکس باعث مهار Arcuate nucleus و Preoptic area شده است Arcuate ترشح کننده ی دوپامین می باشد دوپامین مهار کننده ی پروالکتین است در نتیجه این هسته باید مهار شود Preoptic area ترشح کننده ی GnRH است. این منطقه نیز مهار میشود و نشان دهند این است که GnRH در سنتز پروالکتین می تواند نقش مهاری داشته باشد غدد شیری مادر یکسری آلوئول و یکسری Duct دارند سلول های میواپی تلیال در اطراف آلوئول ها قرار گرفته اند.اکسی توسین سبب انقباض این سلول های میواپی تلیال می شود انقباض سلول های میواپی تلیال به خروج شیر از سلولهای آلوئوالر کمک میکند که در نهایت این شیر وارد مجرا میشود. شکل A,B,C P a g e 16

17 شیر به طور کلی شیر مخلوطی از پروتئین لیپید نمک ها و شکر می باشد مراحل ساخت شیر در شکل باال قسمت D نشان داده شده است. تنظیم ترشح هورمون ها بوسیله فید بک های مثبت و منفی صورت می گیرد که در هر مبحث به صورت مجزا توضیح داده خواهد شد P a g e 17

18 تنظیم رسپتورها هورمونهابرای تاثیر گذاری به رسپتور نیاز دارند در ارتباط با تنظیم رسپتورها ما هم تنظیم افزایشی و هم تنظیم کاهشی داریم. تنظیم کاهشی: Down Regulation ابتدا رسپتورهای GNRHزیاد هستند ولی پس از مدتی تعداد این رسپتورها کاهش می یابد. پس تنظیم کاهشی می تواند به شکل های مختلفی رخ دهد: 1 -غیر فعال شدن رسپتورها 2 -غیر فعال شدن مولکولهایی که در مسیر سیگنالینگ رسپتور نقش دارند P a g e 18

19 3 -کاهش میزان ساخت رسپتورها 4 -رسپتور ساخته شودولی در سلول در معرض دسترسی هورمون قرار نگیرد 5 -تخریب رسپتورها در درون سلول بوسیله لیزوزوم تنظیم افزایشی UP Regulation رسپتور FSH را در نظر بگیرید ابتدا دو عدد رسپتور FSH وجود دارد ولی به مرور تعداد آنها افزایش یافته است.پس همانطور که ما تنظیم کاهشی رسپتور داشتیم زمانی که نیاز به اثرات بیشتر هورمون باشد از تنظیم افزایشی هم استفاده می شود. این تنظیم نیز به شکل های مختلفی صورت می گیرد: 1 -افزایش تشکیل رسپتورها 2- افزایش تشکیل مولکول های سیگنالینگ مربوط به رسپتوری خاص 3- افزایش در دسترس قرار گرفتن رسپتورها برای هورمون مفهوم کلیرانس هورمون: ناپدید شدن هورمون از پالسما را کلیرانس هورمون می گویند فرمول: سرعت ناپدید شدن هورمون از پالسما=سرعت کلیرانس متابولیک غلظت همان هورمون در هر میلی لیتر پالسما فاکتورهایی که به کلیرانس هورمون کمک می کنند: 1 -تخریب متابولیکی هورمون بوسیله بافت ها : که به وسیله لیزوزوم و آنزیم های پروتئاز و لیپاز آن صورت میگیرد 2 -اتصال هورمون ها به بافت: که در این صورت بر روی سلول هدف خود تاثیر نمی گذارند 3 -ترشح به درون کبد:خیلی از هورمون ها برای ناکاراشدن و از دست دادن اثر گذاریشان به درون کبد ترشح شده و در کبد به ترکیبات دیگری ترکیبات متصل شده و غیر فعال می شوند. مشاهده شده که افراد با نارسایی های کبدی میزان هورمون استروئیدی بیشتری دارند 4- دفع از کلیه به درون ادرار P a g e 19

20 نیمه عمر هورمونهایی که توسط پروتیین در خون جابجا می شوند بیشتر است مثال نیمه عمر هرومونهای استروییدی و تیروییدی بیشتر از نیمه عمر هورمونهای پپتیدی هست. چون هورمونهای پپتیدی بدون نیاز به باند شدن خون تجزیه می شوند. به پروتیین در خون جابجا می شوند و تحت تاثیر آنزیم های P a g e 20